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耐多药结核病的处理

作者:宋守忠 点击量:
内容简介:耐多药结核病的处理应从五个方面进行:1、预防耐药性增加的措施。2、加强对MDR—TB诊断的研究。3、提供建立更多的合理治疗方案和外科免疫等综合措施。4、开发新药物。5、实行DOT(Dizeetey obsenued thezapy)确保规则用药。

 发现结核病已经100多年,这期间对其研究、控制、治疗的成功使人们曾乐观 地预言,本世纪末即将消灭结核病。近20年在几个发达国家结核病曾平均以每年6%的速度下降,使之成为罕见病。因此,有的国家曾把结核病医院或结核科撤消。但是80年代后期艾滋病(AIDS)的流行使结核病迅速复活,如今世界上有1/3的人感染了结核分枝杆菌,每年有800万新病人出现,300万人死于结核病,同时结核菌耐药性持续增加,据统计全球已有5000万人感染耐一种以上抗结核药的结核菌。各国现已报导多起耐多药结核病的集团感染和暴发流行,因而引起WHO的重视,并在全球开展耐药结核病监测的研究。耐多药结核病MDR-TB(Multidnug nesistant tubeneueosis)是治疗费用最多(比敏感费用高100~200倍)治愈率最低,死亡率最高,已成为当前结核病控制工作中的严重威胁之一。由于MDR—TB的流行,有人担忧MDR—TB有可能成为“不治之症”人类在21世纪将面临较20世纪50年代中叶更为严峻的结核病疫情。现在实际工作中,结核病临床和防治专业人员也越来越多的感到MDR—TB,如何快速、正确地诊断和妥善地处理MDR—TB已经迫在眉脻,急需了解有关这方面的内容,我们也清醒地认识到,在MDR—TB的诊断和处理上还存在着一些不同的看法或不成熟之处,需进一步论证和完善,共同研讨。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

一、定义EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

MDR—TB的定义有两种意见:有人认为耐任何两种以上抗结核药物;另有人认为MDR—TB指同时耐INH和RFP,而不论是否还耐其它药。我国厦门会议建议使用后者。Kochi等则总结为,在短程化疗前MDR—TB的定义,是耐SM和INH;在短程化疗时代它的定义是至少耐INH和RFP二种药。原发性MDR—TB是指无结核病史,未接受过抗结核治疗的患者首次感染MDR—TB菌株而发生的MDR—TB多发生在HIV感染的患者。获得性MDR—TB是指感染敏感菌株的结核患者在抗结核治疗中,由于不适当的治疗,而出现的耐药性,多发生在空洞性或双肺肺结核患者。Dtobnieugki等指出,患者至少要接受一个月的抗结核药物治疗而出现的MDR—TB为获得性。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

二、流行病学EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

MDR—TB不但具传染期长,其严重性还在于因诊断及药敏试验的延迟而不能及时隔离患者。常规抗结核治疗不足以治疗MDR—TB,许多患者甚至至死仍有传染性。过去曾认为,一旦患者开始有效抗结核治疗就不再有传染的危险性,但是,Menzies观察指出涂阴培阳患者,有效治疗两周才不再有传染性,而涂阳培阳患者的传染期较长。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

在发展中国家由于社会经济等多方面因素,结核病治疗不充分现象普遍存在。在发达国家HIV/AIDS感染,移民及结核病控制计划重视不足等原因,近10余年来结核病疫情亦呈回升。据最近在曼谷召开的第29届国际防痨联盟和肺病会议上,关于耐多药结核病近代处理的专题讨论会报道,全球MDR—TB流行的情况是令人心惊的,据WHO、LUATED报导,来自35个国家和地区,包括五大洲中1/3国家的流调资料,耐多药结核病在新发现病人中的流行率超过20%,获得耐多药结核病平均为13%(0—54%)。我国1990年全国流调资料初始耐多药13.9%,获得耐多药26.2%。1991年全国结核病科研协作组调查自65—91年22个省市73个单位9365例耐药性调查材料结果:初始耐2药以上为55.3%,其中耐HR6.5%耐SHR4.6%在80年代前耐多药发生率为零,80年代以后呈上升趋势,由80年的7.5%上升到82年14.8%。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

由上述情况可以看出耐药和耐多药疫情严重,地区差异较大。我国三次全国流调显示;虽然我国耐药及耐多药率均呈下降趋势,但疫情仍是严重的。属全世界22个高流行国家之一。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

三、MDR—TB的发生机制EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

结核分枝杆菌耐药的生物学机制被不适当化疗打破,由于单药治疗、药物剂量不足及不规则用药引起的药物治疗不足,可使结核分枝杆菌敏感菌株在几个月内变为对多个药物耐药菌株,出现获得性MDR—TB。随着分子生物学技术的迅速发展,人们已经认识到结核菌DNA中83位氨基酸对于耐药的产生至关重要,DNA88—94的氨基酸变异可能是产生耐药的原因之一。Musstn等分析了世界各地800多个结核分枝杆菌DNA,对其25个基因,200万个化学碱基对其经研究比较后发现,结核菌95%以上的基因变异是直接由于人们所接受的抗结核药物引起,结核分枝杆菌这些特有的结构改变仅发生在抗结核药物耐药的结核分枝杆菌。已经确定主要为染色体突变引起耐药的抗结核药物是INH、RFP、SM、PZA、EMB、1321th、喹诺酮类、红霉毒等。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

虽然结核分枝杆菌通过基因突变产生自然耐药菌株,但其发生突变频率极低(仅10-6)H R同时发生的机率更低(10-16)。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

MDR—TB的发生与多种因素有关,大体上可分为人为因素和非人为因素,然而起决定作用的当数人为因素。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

Ontona等人认为,自90年代以来,HIV感染、贫困、健康水平低下,治疗依从性差、疾病监测和公共卫生监督力度的削弱是引起MDR—TB发生增多的原因。有人在分析MDR—TB的成因时发现有67%是由于不规则治疗,18%为治疗不合理。另外原发性耐多药发生的频率也可以反映出一个地区的用药合理性。在那些已经应用不合理抗结核化疗达数年之久的地区,新发病例中的原发性耐多药率可高达7.5%。相比之下,已经执行有效化疗多年的地区,其原发性耐多药率则仅占1%或更低。综上所述进一步说明了耐药与用药之间的关系。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

为便于在MDR—TB的处理中采取有效的对应措施,现将主要的几种人为因素介绍如下:EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

1、政策不完善。例如贫困病人,由于经济上的原因,或缺乏社会保障而难以获得他所需要的全部药品;又如由于药品质量监控未到位,导致劣质药品上市;根据国内外防痨经济来看,相关卫生机构设置的不合理性是导致MDR—TB流行得不到有效控制的重要人为因素。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

2、医生延误诊断。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

3、治疗方案不合理。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

4、药物供应不规律。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

5、药品送交到病人处的过程故障。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

6、病人对治疗的依从性差。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

7、病例管理未到位。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

还应强调一点,是病人缺乏防治知识,在治疗前进行防痨科普宣教,也是不可忽视的人为因素。再还应高度重视HIV/AIDS与结核双重感染的相互影响所导致的MDR—TB流行的恶果。艾滋病病毒感染个体中有2/3同时感染结核菌,感染后发生结核病机会增加30倍,活动结核可进一步迅速降低患者的免疫功能,对抗结核化疗反应更差。因此HIV感染者MDR—TB的发生率高,潜伏期短(1—3月),病程适展迅速(4—16周,平均8周),死亡率高。现代化疗可使敏感菌株所致结核病的治愈率达到100%,随访6个月<5%。但对MDR—TB的治愈率仅56%,而HIV阳性的MDR—TB病人死亡率超过80%。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

三、     诊断EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

1MDR—TB可疑者。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

1)按要求完成8个月抗结核复治化疗方案,仍然排菌的结核病患者。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

2)按要求接受了至少二个疗程的抗结核药物治疗仍然排菌的结核病患者,已有资料证实接受二个化疗疗程(第二个疗程系WHO推荐的全监下标准复治方案)治疗失败的患者中,排出耐药菌者占大多数(80%),而在这组耐药菌病例中,MDR—TB患者多达50%。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

3) 接受不规则抗结核化疗,仍然排菌≥2年的结核病患者。具有以上三项中任何一项者,可定为MDR—TB可疑者。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

2MDR—TBEPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

经菌型鉴定和药敏试验证实患者所染结核为MDR—TB即可确诊。MDR—TB的诊断要极其慎重,因为治疗MDR—TB的第三线化疗方案的毒付反应较明显,给病人带来的损害也就更大。当细菌学检查发现MDR—TB时,要对标本的采集和实验室的检菌过程进行认真的检查,避免因污染等因素而造成的假阳性。如无条件进行细菌学鉴定时,应根据其他临床资料,如病史、用药史、影像学、临床表现等加以仔细评估,则更要慎重对待。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

四、耐多药结核病的处理EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

综合WHO于1997年组织CIOtttn等专家拟定的耐药结核病处理指南和1998年29届LUATED组织全世界著名专家发表的耐多药结核病人近代处理专题讨论会的意见,耐多药结核病的处理应从五个方面进行:EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

1、预防耐药性增加的措施。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

2、加强对MDR—TB诊断的研究。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

3、提供建立更多的合理治疗方案和外科免疫等综合措施。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

4、开发新药物。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

5、实行DOT(Dizeetey obsenued thezapy)确保规则用药。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

MDRTB的化疗要考虑到患者的既往用药史,既往药敏试验,病人依从性和管理模式,以便制定出适合病人的化疗方案,建议化疗方案应包括5—7种有针对性的药物。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

 治疗原则EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

1、参考既往用药史和药敏史EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

2、根据药敏试验制定个体化的治疗方案EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

3、选择至少二种以上敏感或未用过的抗结核药物。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

4、强化期最好由五种药物组成,巩固期至少有三种药物,合并HIV或AIDS者至少六药联合。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

5、痰菌阴转治疗至少持续18个月。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

6、原则上实施每天给药和直接监督下治疗(DOT),强化期宣传院为妥,便于督导,观察和处理药物毒付反应。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

MDRTB化疗方案的制定,原则上以药敏试验为基础,以个体化为主体。尽管对MDR—TB化疗的效果还不十分尽如人意,但治疗原发性的MDR—TB效果还是令人满意的。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

在缺乏条件的地区,等待药敏试验结果可能耽搁治疗3—4个月以上,需要在药敏试验的情况下先行MDR—TB化疗。其前提是患者属于经标准复治方案治疗失败者,也可根据患者所在地耐药谱选用抗结核药物。在这种情况下方案制定的原则是:总疗程21个月;方案中至少有三种从未用过的药物,药物组合根据其既往用药史。在得到患者药敏试验结果后,要及时调整治疗方案以阻止进一步产生耐药性和防止5—6种药方案治疗引起的药物毒付反应。所以及时收集地区性耐药流行情况,也是指导该地区早期治疗药物选择的关键。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

耐一线药和二线药物,可选用任何三种敏感药物,甚至包括PAS和一些实验性药物。常用者有喹诺酮类中的氧氟沙星,但今后该药可能被左旋氧氟沙星代替、卷曲霉毒、丁胺卡那霉素、阿米卡星、结核放射菌素-N、硫胺类(1321)、力排肺疾、PAS以及环丝氨酸均可考虑选用。   EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

其他可供选择的化疗药物包括利福霉素衍生物中的利福布丁,氟喹诺酮类中的环丙沙星、司帕沙星、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂,大环内脂类的罗红霉素,砜类药中的氯苯吩嗪,氨基糖甙类的巴龙霉素、硝基咪唑类和5—硝基咪唑衍生物都可以选用。但是上述药物的研究大多限于实验室内,有的疗效不够确切或价格昴贵,或国内尚未生产。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

MDR—TB治疗的经验提示,如果治疗4个月内痰菌阴转提示治疗成功,否则意味着所使用方案的药物耐药。EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

结语EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

世界卫生组织面对MDR—TB引起全球性威胁,提出迅速加强国家结核病控制规划,使用并改进短程化疗,以治愈85%痰菌阳性病例,减少获得性MDR—TB,从而有助于减少将来的原发性MDR—TB发生。总之,为达到耐多药结核病的控制,必需进行耐药菌株监测,防疫机构应注重药物敏感性和耐药性的持续监控,制定本地区耐药菌株的流行疫情,以指导化疗方案的合理调整。希望能用标准技术迅速建立全国耐药(RFP及INH)调查系统,发现和引进治疗MDR—TB的新方案EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

                             (宋守忠)EPd运城安国中医结核医院-安国中医结核医院-运城安国医院-安国医院

山西省运城安国中医结核病医院,隶属于上海建安集团,是一所治疗各种结核病的专科医院。我院的特色是:治疗结核病以“回生灵”系列中药为主,对耐化疗西药等难治性结核病有独特疗效。

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